Estudio sobre el perfil genómico del cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas tiene una tasa de supervivencia en cinco años inferior al 9% y las actuales quimioterapias solo pueden prolongar la supervivencia durante unos pocos meses.
Los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC), que suponen la tercera causa de muerte en los países occidentales, tiene una cirugía que podría ser curativa sino fuese porque su diagnóstico es, normalmente, tardío de manera que, en ese momento, menos del 20% de los pacientes tendrán posibilidad de una cirugía con éxito. Existe pues una necesidad urgente para identificar terapias novedosas.
El Centro Médico y la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburg ha realizado el estudio más grande de PDAC realizado hasta la fecha, identificando “firmas” genómicas que pueden predecir que tumores serían susceptibles a la quimioterapia. También encontró evidencias de genes hereditarios que predisponen a padecer esta enfermedad y algunas alteraciones genéticas que se podrían llegar a utilizar de biomarcadores tempranos para este tipo de enfermedad.
Identificar objetivos de terapia anticancerosa no es fácil, entre otras cosas, porque los principales genes mutados conocidos KRAS, TP53, CDKN21 y SMAD4 no pueden ser bloqueados con los medicamentos existentes. Aparte de estos cuatro genes PDAC conocidos, el cáncer de páncreas se caracteriza por mutaciones en muchos genes diferentes presentes en frecuencias bajas.
Se trataba de identificar con mayor precisión esas alteraciones genéticas para ver su posibilidad como dianas terapéuticas o biomarcadores de diagnóstico. Se estudiaron un conjunto de 3.594 tumores y se evaluaron tumores metastásicos primarios distantes de biopsias y recesiones quirúrgicas. Los resultados identificaron 19120 alteraciones genómicas en 317 genes. Las más frecuentes involucraban a KRAS, aunque la sorpresa es que al menos un 12% de los PDAC exhibían un KRAS normal, proporción muy superior a los revelados en estudios anteriores. Otras alteraciones y sus porcentajes fueron: TP53 (74% de los tumores), CDKN2A (44%), SMAD4 (225), CDKN2B (21%), ARID1A (8%), GATA6 (5%) y MYC (5%).
También se realizaron estudios diferenciados por edad y sexo. Los PDAC de pacientes mayores de 50 años eran más propensos a albergar alteraciones en KRAS, SMAD4, DNMT3A y APC. A la inversa para menores de 50 años las alteraciones frecuentes eran en BRCA2 y BRCA1. Los varones exhibían alteraciones en GNAS, KDM6A, ATM y SF3B1. En mujeres KRAS, SMAD4 y CDKN2A.
Una vez procesada la información se encontró que 608 de los 3.594 PDAC, es decir aproximadamente el 17%, albergaban alteraciones que se podían considerar terapéuticamente relevantes. Esas alteraciones genómicas a su vez se subdividían en dos categorías:
1.- alteraciones dirigibles en la señalización RTK/Ras/MAPK, que entre otras cosas regula expresiones de genes.
2.- biomarcadores predictivos para el tratamiento en la vía de reparación de daños del ADN, en particular en la familia de genes BRCA-FANC.
Esa fotografía genética de los PDAC asociados a “neoplasias mucinosas papilares intraductales” (IPMN), ha llegado a identificar varios genes candidatos involucrados en su transformación maligna y pueden representar biomarcadores de diagnóstico.
Cada cáncer pancreático es diferente y realizar perfiles moleculares del tumor de cada paciente mejoraría los tratamientos. Este estudio proporciona un resumen de las alteraciones genómicas conocidas para PDAC y puede servir como recurso clínico para la guía de tratamientos.
